Leber先天性黑蒙症（LCA）是一种罕见但严重的遗传性视网膜疾病，常在婴儿期发病，导致严重的视力丧失甚至完全失明。引起LCA的众多基因突变中，CRX基因突变被认为是关键之一。CRX基因编码一种视网膜光感受器发育所必需的转录因子，其突变导致光感受器细胞功能障碍和逐渐退化。
然而，现有的小鼠模型在研究这类疾病时存在局限性。由于人类黄斑区的锥细胞分布特性，小鼠无法完全复制CRX相关视网膜疾病的特征。CrxRdy猫模型的开发填补了这一空白。猫的视网膜中央区域（称为area centralis）与人类黄斑区高度相似，使其成为研究LCA机制和测试治疗方案的理想平台。
CrxRdy模型揭示了疾病的关键特征
- 视网膜功能障碍：从早发到进行性恶化
通过视网膜电图（ERG）测定，研究发现CrxRdy猫模型在出生时已经表现出锥细胞功能缺失，而杆细胞功能虽在出生时尚存，但会在随后的发育阶段快速下降，20周后完全丧失。这种早发且逐渐恶化的模式高度符合人类LCA患者的病理特征。 - 视网膜结构的显著退化
使用光学相干断层扫描（OCT）技术观察，CrxRdy猫的视网膜中央区域出现了明显的锥细胞退化，其损伤从中心逐渐扩展至外周。组织学分析进一步确认，光感受器细胞的内外节发育受阻，锥细胞外节完全丧失，而杆细胞的功能虽然保留部分但发育不完全。这种细胞退化的层次性为研究光感受器细胞退化提供了重要视角。 - 分子机制：CRX突变的显性负效应
分子层面的研究表明，突变的CRX蛋白不仅丧失了正常的转录功能，还对正常的野生型CRX蛋白产生了显性抑制效应。这种突变直接导致锥细胞和杆细胞相关基因的表达显著减少，加速了视网膜功能的丧失。
技术优势：从动物模型到治疗探索的关键工具
CrxRdy猫模型的独特性在于其对人类疾病的高度模拟性。猫的area centralis与人类黄斑区类似，特别适用于研究以锥细胞为主的视网膜疾病。这一模型的开发为科学家提供了一个理想的平台，用于探索LCA的发病机制以及测试前沿治疗手段。
- 支持基因疗法研发
CrxRdy模型可用于测试基因补充疗法（如AAV载体）和基于RNA修饰的治疗策略（如反义寡核苷酸）。这些方法在恢复光感受器功能方面具有重要潜力。 - 评估光遗传学技术的可行性
光遗传学技术通过激活残余功能的光感受器细胞，可能为恢复视觉提供一种新途径。CrxRdy模型为验证这些技术在实际应用中的效果提供了实验依据。
研究意义：为未来的治疗奠定基础
CrxRdy猫模型不仅克服了小鼠模型的不足，还为深入研究CRX相关的视网膜疾病提供了真实可信的实验平台。它的高临床相关性和良好的可操作性使其成为探索LCA治疗方法的关键工具。通过这一模型，科学家能够更好地理解光感受器细胞退化的分子机制，同时为基因治疗、细胞疗法以及其他创新疗法的研发提供重要支撑。
参考文献：
https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2536054
